Določena zdravila zahtevajo drugačno odmerjanje glede na spol, ženske običajno tudi poročajo o več stranskih učinkih.

V prispevku bomo uporabljali izraza ženske in moški v biološkem smislu. Govorimo torej o razlikah v telesni zgradbi, hormonih in presnovi, ki lahko vplivajo na to, kako se telo odziva na bolezni in zdravila, ne pa o družbenem ali kulturnem razumevanju spola.

Zgodovinski kontekst: Zakaj so ženske skoraj povsem izključili?

Dolgo časa je veljalo prepričanje, da so ženske v kliničnih raziskavah preveč 'zapletene' in zato večji izziv pri izvajanju študij in tudi interpretaciji rezultatov. Oteževali naj bi jih hormonska nihanja, menstrualni ciklus in možnost nosečnosti, zato so raziskovalci raje izbirali enostavnejši pristop: preučevanje zdravil na moških, rezultate pa posplošili na celotno populacijo.

Pomembno vlogo pri tem je imel tudi eden od največjih farmacevtskih škandalov v zgodovini, tako imenovana afera talidomid. "Talidomid so v zgodnjih 60. letih predpisovali ženskam za zdravljenje nosečniške slabosti. Žal so se čez nekaj mesecev rodili otroci z nezraslimi okončinami, pri čemer so ugotovili jasno povezavo s talidomidom," razlaga Mojca Kržan, predavateljica za področje farmakologije na Medicinski fakulteti v Ljubljani. "To je bil zelo žalosten dogodek, ki pa je imel pozitivno posledico, da so vlade začele spreminjati zakonodajo. Proizvajalci zdravil so morali dokazati, da so zdravila sprejemljivo varna."

V sedemdesetih letih so nekatere regulativne agencije celo prepovedale vključevanje žensk v rodni dobi v zgodnje faze kliničnih raziskav, če niso uporabljale zanesljive kontracepcije ali če je obstajala možnost nosečnosti. Namen teh pravil je bil zaščititi nerojene otroke, vendar so imela tudi nenamerne posledice. "Okoli 15 let se ni testiralo in ta zaostanek se – čeprav danes veljajo smernice, da se mora testirati na obeh spolih – še vedno vleče," opozarja Damjana Rozman z Inštituta za biokemijo in molekularno genetiko na ljubljanski Medicinski fakulteti. Zdravila so bila pogosto odobrena na podlagi raziskav, v katerih je bila večina udeležencev moških. Ko jih je začela uporabljati širša populacija, so se pojavile razlike v stranskih učinkih in odzivih na terapijo. "Ugotavljati so začeli, da imajo ženske več stranskih učinkov; to je bil ponavljajoči se cikel, vedno več je bilo dokazov za to."

Raziskave kažejo, da ženske pogosteje poročajo o neželenih učinkih zdravil. Deloma je to posledica bioloških razlik, deloma pa tudi dejstva, da so bila zdravila pogosto razvita in odmerjena na podlagi podatkov, pridobljenih pri moških.

Biološke razlike med spoloma

Sodobna medicina danes priznava, da moško in žensko telo zdravila pogosto presnavljata različno. Razlike se začnejo pri farmakokinetiki, razlaga Damjana Rozman, torej pri tem, kako telo zdravilo absorbira, razporeja, presnavlja in izloča, ter se nadaljujejo pri farmakodinamiki, kjer gre za dejanski učinek zdravila na organizem. "Obstajajo zelo dobre raziskave in dokazi, da smo v presnovnem smislu moški in ženske precej različni. Ženske imajo v povprečju drugačno telesno sestavo kot moški: večji delež maščobnega tkiva, manj telesne vode in drugačno dejavnost nekaterih encimov v jetrih." Ženske imajo po njenih besedah manjši ledvični odčitek, v povprečju manjšo telesno maso in s tem manjši volumen krvne plazme. "Vse to se sestavi in privede do tega, da so lahko v farmakokinetiki na vseh teh korakih med nami razlike."

Pomembno vlogo imajo tudi hormoni. Estrogen in progesteron lahko vplivata na delovanje encimov, ki presnavljajo zdravila, zato se lahko odziv na terapijo spreminja tudi znotraj menstrualnega cikla. Pri nekaterih zdravilih se lahko zaradi hormonskih nihanj spreminjata tako učinkovitost kot tveganje za neželene učinke. "Že ciklus ženske v času rodnosti je poseben," pravi ginekolog in porodničar Leon Meglič. "V prvi polovici ciklusa prevladujejo estrogeni, v drugi polovici ciklusa progesteroni, med nosečnostjo ima glavno besedo nastajanje progesteronov, potem pride perimenopavzalno obdobje, kjer se vsi ti hormoni nekako nenadzorovano mešajo, in za njim pomenopavzalno obdobje, v katerem so hormoni pri zelo nizkih vrednostih in ne nihajo več. V tej fazi so ženske mogoče še najbolj podobne moškim." Po njegovih besedah raven hormonov tudi znotraj vsakomesečnega ciklusa vpliva na delovanje določenih encimov, kar pa se odraža v drugačni dinamiki razpada in s tem učinkovanja zdravil.

Enako poudarja tudi Damjana Rozman, ki se na Medicinski fakulteti v Ljubljani ukvarja s področji biokemije in molekularne biologije. "Tukaj je še en vidik: ženska v rodni dobi, ženska med nosečnostjo, ženska po menopavzi – to so trije presnovno popolnoma drugačni svetovi. Naš ustroj, naša presnova sta zelo drugačna v različnih življenjskih obdobjih." Da pa bi raziskovalno in tudi klinično dognali, kako lahko neko zdravilo vpliva na posamezno žensko v teh treh različnih obdobjih življenja, smo še zelo daleč, dodaja.

Posledice neenake zastopanosti

Pomanjkanje podatkov o ženskah v kliničnih raziskavah ni samo akademski problem. Analize so pokazale, da so bile ženske v nekaterih primerih izpostavljene večjemu tveganju za razvoj zdravstvenih zapletov. Pogosta posledica je tudi nepravilno odmerjanje, sploh pri zdravilih, ki so maščobotopna, saj je maščobno tkivo v telesu žensk razporejeno drugače kot pri moških.

Mojca Kržan izpostavlja zdravilo diazepam. Gre za zdravilo iz skupine benzodiazepinov, ki delujejo na centralni živčni sistem in imajo pomirjevalni učinek. "To so zdravila, ki so lipidotopna, da lahko pridejo v možgane. Ko je bilo zdravilo že v razširjeni uporabi, so ugotovili, da potrebujejo ženske nižji odmerek tega zdravila, saj se to bolje kopiči v maščobah. Ženske imajo v svojem telesu vsaj deset odstotkov maščobe, ki jo telo ohranja za morebitno nosečnost in dojenje. Pri njih se tako maščobotopna zdravila v telesu bolje absorbirajo in posledično potrebujejo manjši odmerek za isti učinek."

Damjana Rozman pa izpostavlja zdravilo zolpidem za zdravljenje nespečnosti. Pri ženskah so dan po jemanju zdravila, pravi, ugotovili višje koncentracije tega v krvni plazmi. "Ženske so počasnejši presnavljavci, kar lahko, denimo, vpliva na težave pri upravljanju vozila." Velike metanalize v delu po njenih besedah nakazujejo tudi na razlike med spoloma pri jemanju statinov, "ženske naj bi imele več mišičnih krčev".

Razlike se pojavljajo tudi pri boleznih. Pri srčno-žilnih boleznih na primer ženske pogosto doživljajo drugačne simptome kot moški. Namesto klasične bolečine v prsih se lahko pojavijo utrujenost, slabost ali bolečina v hrbtu. Zaradi teh razlik so bile srčne bolezni pri ženskah v preteklosti pogosto spregledane ali diagnosticirane prepozno.

Farmakologinja Kržan opozarja tudi na razlike med spoloma pri presnovi alkohola. "Pri moških se del alkohola začne razgrajevati že v želodcu, medtem ko je ta proces pri ženskah manj izrazit. Posledično v žensko telo preide večja količina alkohola, zato lahko ženske učinke alkohola občutijo hitreje in intenzivneje, in to tudi, če popijejo manjšo količino," pojasnjuje. K temu prispeva tudi dejstvo, da imajo ženske praviloma nižjo telesno maso in drugačno telesno sestavo kot moški.

Ob tem poudarja še en pomemben dejavnik: izkušnje z uživanjem alkohola. "Pri ljudeh, ki alkohol pijejo redno, se presnovni procesi sčasoma prilagodijo. Redno uživanje lahko namreč pospeši delovanje encimov, ki alkohol razgrajujejo, zato se ta v telesu hitreje presnovi in izloči."

Nosečnost in etične dileme

Nosečnost predstavlja za raziskovalce eno od najtežjih etičnih dilem v medicinskih raziskavah. Po eni strani je tu dolžnost zaščititi razvijajoči se plod pred morebitno škodo, po drugi strani pa lahko tudi nosečnice pogosto potrebujejo zdravila, na primer za epilepsijo, depresijo, krvne strdke ali okužbe. Zdravniki se morajo odločati z zelo omejenimi podatki, pravi Leon Meglič. "Nemogoče in povsem neetično bi bilo izvesti študijo, v kateri bi eni skupini nosečnic dali določeno zdravilo, drugi pa ne, nato pa spremljali, koliko otrok bi se rodilo z razvojnimi nepravilnostmi," poudarja.

Zato se podatki o varnosti zdravil v nosečnosti pogosto zbirajo drugače. "Veliko informacij dobimo iz primerov, ko ženska še ne ve, da je noseča, in v tem času jemlje določeno zdravilo. Šele pozneje se izkaže, da je bila ob jemanju zdravila že noseča. Takšne primere nato raziskovalci zberejo in analizirajo." Ker so takšni primeri razmeroma redki, zbiranje podatkov traja zelo dolgo. "Šele po mnogih letih se lahko nabere dovolj primerov, da lahko raziskovalci pripravijo zanesljivejše študije."

To pomeni, da za nova zdravila, ki so šele nedavno prišla na trg, praviloma ni dovolj podatkov o tem, kako delujejo v nosečnosti in ali lahko povzročajo razvojne nepravilnosti ploda. "Zato se v nosečnosti večinoma uporabljajo starejša, dobro preizkušena zdravila, za katera imamo vsaj približno dovolj podatkov o varnosti."

Ob tem opozarja, da je v navodilih za številna zdravila še vedno zapisano, da naj se jih v nosečnosti ne uporablja, razen če zdravnik oceni, da je korist zdravljenja večja od morebitnega tveganja za plod.

Pomembna vloga jeter

Jetra so eden od ključnih organov pri presnovi zdravil, saj jih razgradijo in pripravijo, da jih telo lahko uporabi ali izloči. Pri tem sodelujejo posebni encimi, na njihovo delovanje pa vplivajo tudi hormoni, med njimi estrogen. Prav zato se lahko presnova zdravil med moškimi in ženskami razlikuje. S tem se že dve desetletji ukvarja raziskovalka Madlen Matz-Soja z Inštituta za biokemijo na Medicinski fakulteti v Leipzigu. Kot pojasnjuje, imajo hormoni pomembno vlogo tudi pri boleznih jeter: "Ženske pred menopavzo so pri številnih boleznih jeter zaščitene zaradi estrogena, na primer pri nastanku raka na jetrih ali pri razvoju zamaščenosti jeter. Ko nastopi menopavza, se to tveganje poveča in začne približevati tistemu pri moških." Razlike se kažejo tudi pri presnovi zdravil. "Že dolgo vemo, da obstajajo velike razlike med moškimi in ženskami pri presnovi zdravil. Primer, ki ga številni poznajo, sta aspirin in paracetamol. Ti dve zdravili se pri moških presnavljata počasneje kot pri ženskah," pojasnjuje.

Kljub temu so bile številne raziskave v preteklosti opravljene predvsem na moških ali celo na samcih laboratorijskih živali. "Ne morem navesti natančne številke, vendar je veliko več študij narejenih na samcih miši – približno 80 odstotkov," pravi Matz-Soja. Razlog je predvsem v tem, da imajo samice hormonski oziroma estrusni cikel, ki lahko vpliva na rezultate raziskav. "Ni dovolj, da preprosto primerjaš samico z samcem. Vedeti moraš tudi, v kateri fazi cikla je samica," poudarja. Njihove raziskave kažejo, da se presnovni procesi v jetrih, recimo presnova maščobnih kislin ali glukoze, med različnimi fazami cikla močno spreminjajo. To pomeni, da bi morali pri razumevanju učinkov zdravil upoštevati tudi hormonsko stanje žensk. "Največja težava je pogosto določanje pravega odmerka. Je ta za ženske previsok ali prenizek v primerjavi z moškimi?" Ker večina študij v preteklosti ni vključevala dovolj žensk, pa takšnih informacij v navodilih za zdravila pogosto še vedno ni.

Kaj se je spremenilo do danes?

V zadnjih treh desetletjih so regulatorne agencije začele odpravljati zgodovinske vrzeli. Ameriška Uprava za hrano in zdravila (FDA) in Evropska agencija za zdravila (EMA) danes zahtevata, da so ženske ustrezno zastopane v kliničnih raziskavah. Kljub napredku pa vrzeli še vedno obstajajo. Nekatere skupine, na primer starejše ženske ali nosečnice, so v raziskavah še vedno slabše zastopane. "Ženska po menopavzi je precej zanemarjeno področje, in to je zagotovo populacija, ki bi si zaslužila več pozornosti. Zlato pravilo je, da če gre za bolezni in fiziološke zadeve, ki jih imata oba spola, potem ni etično raziskovati na enem spolu, tudi ne samo ženskem," pravi Damjana Rozman.

Prav tako primanjkuje podatkov o tem, kako se zdravila odzivajo v kombinaciji z drugimi dejavniki, kot so kronične bolezni ali več zdravil hkrati.

Sodobne raziskave vse pogosteje tudi opozarjajo, da spol sam po sebi ne pojasni vseh razlik. Pomembni so tudi drugi dejavniki, kot so na primer starost, etnična pripadnost, socialno-ekonomski status in dostop do zdravstvenega sistema. Starejše ženske, na primer, pogosto jemljejo več zdravil hkrati, kar povečuje tveganje za interakcije. Pri nekaterih populacijah lahko genetske razlike vplivajo na delovanje encimov, ki presnavljajo zdravila. Tudi družbeni dejavniki, kot sta stigma ali podcenjevanje bolečin, lahko vplivajo na to, kako hitro pacientka dobi diagnozo in zdravljenje. Zato se vse pogosteje govori o tako imenovanem intersekcijskem pristopu v medicini, ki upošteva preplet bioloških in družbenih dejavnikov.