Sindrom policističnih jajčnikov (PCOS) je najpogostejša hormonska motnja pri ženskah v rodni dobi. Samo v Sloveniji z njo živi približno 40.000 žensk. Kot pravita ginekologinja Dzhamilyat Abdulkhalikova in endokrinologinja Mojca Jensterle Sever, sicer obe specialistki na področju PCOS-ja, je nediagnosticiranih žensk verjetno več kot polovica.

PCOS ima več simptomov, med njimi je najpogosteje neredna menstruacija, neplodnost, aknavost in čezmerna poraščenost. Sogovornici sicer opozarjata, da smo v Sloveniji šele leta 2023 dobili prva nacionalna priporočila za zdravljenje PCOS-ja in da je bilo samo področje dolgo zapostavljeno.

Zakaj imajo ženske s PCOS-jem težave s plodnostjo? Ali je res, da takšne ženske težje izgubijo težo, ali gre za mit? Vabljeni k branju intervjuja.

Vzrok nastanka sindroma policističnih jajčnikov še ni povsem pojasnjen. Ali kljub temu vemo, kaj vse lahko prispeva k pojavu te bolezni? So nekatere ženske zaradi določenih dejavnikov bolj nagnjene k razvoju PCOS-ja?

Abdulkhalikova: Sindrom policističnih jajčnikov (PCOS) je zelo pogosta in zapletena hormonska in presnovna motnja, prisotna pri ženskah v rodni dobi in tudi kasneje. Natančen vzrok še ni povsem pojasnjen. Na njegov razvoj vpliva več dejavnikov hkrati. K razvoju motnje verjetno prispevajo dedna nagnjenost, zmanjšana občutljivost perifernih tkiv na hormon inzulin in pa neko blago in dolgotrajno, tleče vnetje v telesu. Inzulinska rezistenca skupaj s kroničnim vnetjem pomembno prispevata k hormonskemu neravnovesju, povečani ravni moških spolnih hormonov ter moteni rasti in dozorevanju jajčnih foliklov, kar se klinično izrazi z nerednimi menstruacijskimi ciklusi.

Jensterle Sever: Komentirala bi vpliv genetskega ozadja. Gre za izrazito poligensko dedovanje, kar pomeni, da gre za majhne prispevke številnih genov in ne za velik prispevek enega samega gena. Pomembni so geni, ki uravnavajo signalizacijo testosterona, presnovo steroidov in razvoj jajčnih foliklov. Nove genomske študije kažejo na to, da je zelo pomembna prav genetska nagnjenost k povečani ravni testosterona. To pomeni, da povišan testosteron ni le spremljevalec PCOS-ja, ampak je lahko tudi eden izmed vzročnih dejavnikov za njegov nastanek. Če ima mati PCOS, je tveganje za PCOS pri hčerki povečano za od 30 do 50 odstotkov. Zanimivo je, da se v zadnjem času govori celo o moških fenotipih pri sinovih žensk s PCOS-jem, kar dodatno potrjuje genetsko podlago. Druga linija tveganja za razvoj PCOS-ja pa je povezana z debelostjo, pogosto tudi z genetsko nagnjenostjo k debelosti, predvsem pa z okoljskimi tveganji. Tveganje povečuje predvsem visceralno kopičenje maščevja okrog notranjih organov, zlasti če je prisotno že v otroštvu. Visceralno maščevje je presnovno zelo škodljivo, gre za velik hormonsko in imunološko aktiven organ, ki povzroča inzulinsko rezistenco in kronično sistemsko vnetje. Pri ženskah z debelostjo je tveganje za pojav PCOS-ja povečano od dve do štirikrat. Znano je tudi, da ženske, ki imajo PCOS, v povprečju vsakih deset let pridobijo dva do tri kilograme več kot ženska populacija brez PCOS-ja, tako da je povezava med PCOS-jem in debelostjo obojesmerna. Pomembno je poudariti tudi, da debelost in posledična inzulinska rezistenca ter vnetje zelo poslabšujeta zaplete PCOS-ja.

O čem govorimo, ko govorimo o inzulinski rezistenci?

Abdulkhalikova: Inzulin je ključen hormon, ki ga trebušna slinavka izloča kot odziv na povišano koncentracijo glukoze v krvi, na primer po obroku. Njegova osnovna funkcija je omogočanje prehoda glukoze skozi celične membrane v tkiva, kjer se porablja kot vir energije ali pa se pretvori v zaloge za kasnejšo presnovno uporabo. Inzulinska rezistenca pomeni, da postajajo celična tkiva v telesu manj odzivna na delovanje tega hormona, kar je najizraziteje prisotno v mišičnem in maščobnem tkivu ter v jetrih. Posledično glukoza težje vstopa v celice in njena raven v krvi ostaja dalj časa visoka. Trebušna slinavka se na to odziva s povečanim izločanjem inzulina. Temu stanju rečemo hiperinzulinemija, ki je posledica inzulinske rezistence. Visoka raven inzulina je prisotna pri več kot 70 odstotkih žensk s PCOS-jem. Ima jo velika večina žensk, ki ima čezmerno telesno težo ali debelost, in več kot polovica normalno težkih žensk s PCOS-jem. Gre torej za pojav, ki ni posledica debelosti, vendar pa ga debelost spodbuja. Zakaj prihaja do slabšega odziva celic na inzulin pri PCOS-ju, še ni popolnoma pojasnjeno, dejstvo pa je, da gre za genetske in verjetno tudi epigenetske spremembe ter motnje v signalnih poteh inzulina. Tukaj pomembno prispevata tudi debelost in kronično vnetje.

Ali se inzulinska rezistenca kaže tudi fizično?

Jensterle Sever: Občasno se pokaže s kožnim znakom, ki mu rečemo acanthosis nigricans. Gre za temnejše, žametno zadebeljene predele kože, najpogosteje na vratu, pazduhah, komolčnih jamah. Sicer pa simptomov inzulinska rezistenca nima, nobene tresavice, nobene utrujenosti, nobene večje lakote, ničesar takšnega. S prisotnostjo inzulinske rezistence je značilno povezan povečan obseg trebuha.

Kakšne učinke ima presežek inzulina v telesu?

Abdulkhalikova: Presežek inzulina ima v telesu več neželenih učinkov. Spodbuja posebne celice v jajčnih foliklih, ki so odgovorni za nastajanje moških spolnih hormonov (androgenov), torej testosterona in androstendiona. Poleg tega inzulin deluje tudi v jetrih, kjer zavira nastajanje pomembne beljakovine, ki skrbi za vezavo moških spolnih hormonov (SHBG – Sex Hormone Binding Globulin). V odsotnosti oz. ob nizki koncentraciji te beljakovine ostaja testosteron v serumu visok in negativno vpliva na rast in razvoj foliklov v jajčniku. Posledica so motnje ovulacije, neredne menstruacije in zmanjšana plodnost. Zato ženske z inzulinsko rezistenco pogosteje razvijejo PCOS, imajo motnje ovulacije in znake viška moških spolnih hormonov (poraščenost, aknavost, izpadanje las).

Prej ste omenili tudi vnetje.

Abdulkhalikova: Ne gre za akutno vnetje, ki se izrazi z visoko vročino ali bolečinami ter spremlja okužbo, kot je denimo gripa in podobno, temveč kronično vnetje nizke stopnje. To vnetje ni naključen pojav, ampak značilna spremljevalka sindroma. Eden glavnih povzročiteljev je presežek maščobnega tkiva, zlasti tistega, ki se kopiči okoli trebuha (visceralno maščevje), ki je presnovno zelo aktivno in sprošča vnetne molekule, ki vzdržujejo stanje kronične vnetne aktivnosti.

Večkrat ste poudarili, da debelost poslabša klinično sliko. Ali je res, da ženske s PCOS-jem težje izgubijo težo ali gre za mit?

Jensterle Sever: To je v nekem smislu podobno kot pri ljudeh z debelostjo. Vemo, da imajo slabše uravnane mehanizme lakote, sitosti, energijsko homeostazo in da so resnično podvrženi povečani lakoti in t. i. stalnemu prehranskemu šumu. Ti mehanizmi so pri bolezenski debelosti težje samoregulirani kot pri nekom, ki nima bolezenske debelosti. Zato deloma res drži, da je hujšanje pri nekaterih oblikah PCOS-ja, predvsem s sočasno debelostjo, lahko zahtevnejše. Ker pa je glavni izziv pri sindromu policističnih jajčnikov predvsem to, da zdaj pod to entiteto umeščamo cel kup različnih oblik PCOS-ja z različnimi vzroki, na to vprašanje ne moremo podajati enoznačnega odgovora.

Napredek znanosti gre v smer razvrščanja PCOS-ja v nove fenotipe, ki bodo bolje omogočali napoved odziva na različne vrste zdravljenja. Izkazuje se, da so nekatere oblike PCOS-ja bolj presnovne in povezane z debelostjo, nekatere bolj vzročno povezane z viškom androgenov, nekatere so bolj reproduktivni fenotip, nekatere bolj vnetni fenotip ... PCOS-ja ne smemo umeščati pod skupen dežnik, saj gre za etiološko in tudi fenotipsko različne bolezni. Analiza velikih baz multimodalnih podatkov in umetna inteligenca bodo v prihodnje pomagale natančneje fenotipizirati različne oblike PCOS-ja.

Torej obstajajo različne oblike PCOS-ja?

Jensterle Sever: Obstajajo različni etiološki fenotipi. Dejstvo je, da jih za zdaj s trenutno veljavnimi diagnostičnimi kriteriji ne znamo ločevati in prepoznati, zato tudi ni usmerjenega zdravljenja, ampak je zdravljenje samo simptomatsko, kar pomeni, da zdravimo tiste težave, ki so v ospredju. Pri isti bolnici se vodilni simptom lahko spreminja, zato temu prilagajamo terapijo.

PCOS je še vedno zapostavljena bolezen, premalo razumemo in prepoznavamo različne etiologije, različne fenotipe, in posledično zaostaja razvoj usmerjene terapije. Zdi se mi šokantno, da za PCOS ni niti enega zdravila, ki bi ga odobrili regulatorni agenciji FDA in EMA. PCOS tako nima svojega zdravila, vse, kar uporabljamo, so simptomatični pristopi.

Kako poteka sam postopek diagnoze?

Jensterle Sever: Za postavitev diagnoze sta trenutno potrebna dva izmed treh kriterijev, in sicer: neredna ovulacija, ki se potem kaže v nerednih ali pa celo več mesecev odsotnih, nepredvidljivih menstruacijah, potem pa so tu klinični znaki viška moških spolnih hormonov. To je poraščenost, ki se pri teh bolnicah izrazi na dokaj tipičnih mestih, govorimo o bradi, prsih, stegnih, trebuhu, pod popkom, tudi po hrbtu. Obstaja pa tudi možnost, da teh kliničnih znakov nimajo, ampak jim laboratorijsko namerimo višje ravni moških spolnih hormonov v krvi. Ni enega hormona, ki bi postavil diagnozo, je pa hormonska diagnostika pomembna tudi za izključevanje nekaterih drugih hormonskih stanj, ki lahko posnemajo PCOS. Tretji kriteriji za postavitev diagnoze PCOS je ultrazvočna slika policističnih jajčnikov. Na tem mestu moram posebej poudariti še to, da debelost ni kriterij za postavitev diagnoze PCOS, je pa dejstvo, da jo ima med 50 in 80 odstotki žensk s PCOS-jem, zato je od letošnjega leta dalje presnovni fenotip PCOS-ja prepoznan kot eden izmed možnih zapletov bolezenske debelosti, t. i. klinične debelosti.

Torej se razlikuje od ženske do ženske? Ni nujno pravilo, da bo vsaka ženska s preveč testosterona trpela tudi zaradi čezmerne poraščenosti?

Jensterle Sever: Točno tako. Mi pravzaprav sestavljamo mozaik kriterijev. Npr. učinek testosterona je denimo odvisen še od odzivnosti receptorja za testosteron, od periferne aktivacije testosterona v njegovo aktivnejšo obliko, dihidrotestosteron (DHT), od biološke razpoložljivosti prostega testosterona, ki je odvisna od inzulinske rezistence in še od številnih drugih dejavnikov. Tako da, tudi če izmerimo višji testosteron, ni nujno, da bo ženska bolj poraščena. In včasih vidimo klinične znake hiperandrogenizma, npr. večjo poraščenost, aknavaost ali plešavost po moškem tipu, ob tem pa izmerimo normalne ravni moških hormonov.

Pa sta oba kriterija enakovredna?

Jensterle Sever: Oba kriterija, tako klinični kot laboratorijski znaki hiperandrogenizma, sta enakovredna. Pomembno pa je poudariti, da v diagnostičnem algoritmu laboratorijskega androgenizma obstaja hierarhična lestvica. Eden izmed najpomembnejših laboratorijskih kazalnikov hiperandrogenizma sta izračunan prosti testosteron in FAI (anf. Free androgen index), torej indeks prostih androgenov, ki se izračuna kot razmerje med celokupnim testosteronom in beljakovino SHBG (sex hormone binding globulin), pomnoženo s konstantnim faktorjem. Ta indeks je ključen zato, ker odraža tisti delež testosterona, ki je biološko razpoložljiv, saj ni blokiran z vezavo na vezalno beljakovino – torej prosti testosteron, ki se lahko z večjo afiniteto veže na receptorje in sproži androgene učinke, ki se nato klinično izražajo. Ravni prostega in celokupnega testosterona se pri ženskah s PCOS-jem pogosto razlikujejo, kar je tesno povezano z inzulinsko rezistenco. Inzulinska rezistenca namreč vpliva na delovanje jeter, kjer nastaja SHBG in znižuje njegovo sintezo. Posledično imajo ženske s PCOS-jem in izraženo inzulinsko rezistenco nižjo koncentracijo SHBG-ja ter zato več biološko aktivnih (prostih) androgenov, predvsem prostega testosterona. Zaradi tega sta prosti testosteron in indeks prostih androgenov (FAI) najpomembnejša kazalca hiperandrogenizma pri PCOS-ju, ki posredno vključujeta tudi oceno inzulinske rezistence. V drugi liniji biokemičnega testiranja, ki hierarhično sledi tem osnovnim preiskavam – čeprav v klinični praksi pogosto vse določimo hkrati zaradi logističnih razlogov –, pa merimo še androstendion in dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS). V diagnostičnem algoritmu kliničnega hiperandrogenizma je hierarhično najvišje hirzutizem, čezmerna rast terminalnih dlak, na mestih, značilnih za delovanje moških hormonov. Sledita aknavost in t. i. androgenetična alopecija, plešavost po moškem tipu.

Kakšno vlogo pa imata tukaj nadledvični žlezi? Tudi tam naj bi se tvorili moški spolni hormoni.

Jensterle Sever: V skorji nadledvičnice se testosteron neposredno ne tvori, v eni izmed plasti te skorje pa nastajajo moški hormoni – dehidroepiandrosteron (DHEA) in dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS). Gre za dva šibka androgena, ki nastajata v nadledvični žlezi. Ta dva šibka androgena se že v nadledvičnici delno pretvarjata v androstendion, predvsem pa se ob povečani produkciji adrenalnih androgenov ta pretvorba v androstendion in testosteron v večji meri dogaja v perifernih tkivih, torej zunaj nadledvične žleze. Zato ima lahko ženska, če pride do patoloških sprememb v nadledvičnici – na primer pri benignem tumorju ali celo karcinomu –, podobno klinično sliko kot pri sindromu policističnih jajčnikov. Tega se bojimo pri diferencialni diagnostiki PCOS-ja. Možno je tudi, da ima ženska hiperplazijo nadledvičnice ali pa povečano tvorbo moških hormonov zaradi stimulacije s hipofiznim hormonom ACTH. V takem primeru bomo izmerili povišane vrednosti androgenov in lahko opazili klinično sliko, ki je podobna tisti pri ženskah s PCOS-jem.

Zelo pomembno je poudariti, da ima PCOS jasne klinične kriterije, vendar gre vedno tudi za diagnozo izključitve, kar pomeni, da moramo najprej izključiti vse bolezni in vzroke, ki lahko povzročajo podobno klinično sliko.

Ali imajo še katere druge bolezni podobne znake?

Jensterle Sever: Poleg omenjenih bolezni nadledvične žleze, ki lahko čezmerno izločajo androgene, lahko podobno klinično sliko povzroča tudi Cushingov sindrom adrenalnega izvora ali pa hipofizna Cushingova bolezen, ki z ACTH-jem stimulira nadledvičnice k povečani tvorbi adrenalnih androgenov. Ti se potem pretvarjajo v cel spekter moških hormonov, kar lahko vodi do podobne klinične slike kot pri sindromu policističnih jajčnikov. Izključiti moramo tudi povišane ravni prolaktina in motnje v delovanju ščitnice. Poleg kliničnih kriterijev, ki smo jih omenili, je v obravnavi žensk s PCOS-jem izjemno pomembna temeljita anamneza, ki nas lahko opozori, kdaj je treba natančneje opraviti diferencialno diagnostiko. Pri tipičnem PCOS-ju je značilno, da so ženske že od adolescence dalje imele neredne menstrualne cikluse, ki se nikoli zares ne uredijo. Redka je popolna amenoreja, pogostejši so nekajmesečni izostanki menstruacij. Poraščenost se začne zgodaj in se slabša postopno, postopno se povečuje tudi telesna teža. Klinično stanje se lahko poslabša po prenehanju jemanja nizkodozne hormonske kontracepcije ali po pridobitvi telesne mase (npr. 10–15 kilogramov). Oboje predstavlja jasno opredeljene sprožilce poslabšanja pri tipični sliki PCOS-ja. Takrat se menstrualni ciklusi porušijo, poveča se poraščenost in nastopi tipična klinična slika PCOS-ja. Takšen potek je tipičen in nas po navadi ne skrbi, da bi bile v ozadju nevarnejše diagnoze, ki lahko spominjajo na PCOS. Če pa ne gre za tipičen potek ali pa ob poslabšanju ne najdemo teh sprožilcev in se spremembe pojavijo nenadoma, brez postopnega razvoja, nas to zaskrbi in takrat opravimo širši nabor diferencialno-diagnostičnih preiskav. Če gre npr. za žensko, staro okoli 30 let, ki je v nekaj mesecih izgubila prej ves čas redno menstruacijo, se ji je šele pred kratkim povečala poraščenost ali pa izmerimo zelo visoke vrednosti moških hormonov, moramo natančno in čim hitreje razširiti diagnostične preiskave in izključiti sekundarne vzroke. Ustrezna napotitev k specialistu mora zato vsebovati tudi vse morebitne elemente atipičnega poteka PCOS-ja, da so te bolnice pri specialistu obravnavane prednostno. Nekaj sekundarnih vzrokov na specialistični ravni torej izključujemo po klinični presoji, v primeru atipične anamneze in sumljivih znakov kliničnega pregleda, nekaj pa jih izključujemo vedno, med drugim motnje v delovanju ščitnice zaradi pogoste sočasnosti bolezni ščitnice. TSH vedno sodi v osnovni nabor pri opredeljevanju hormonske slike pri PCOS-ju – ne zato, ker bi motnja ščitnice sama povzročila celotno klinično sliko, temveč zato, ker je lahko dodatni dejavnik ali pogost spremljevalec. Ženske s PCOS-jem imajo namreč večjo pojavnost Hashimotovega tiroiditisa.

Prej sta omenili, da se obravnava pogosto začne pri ginekologih. Kdaj pomislite na to možnost in se posvetujete s kolegi na endokrinološki kliniki?

Abdulkhalikova: Bolezen se najpogosteje začne izražati v adolescenci. Ginekologi so navadno prvi v vrsti pri postavitvi diagnoze, saj se mladostnice pogosto oglasijo na pregled pri ginekologu zaradi nerednih menstruacij. Vendar je postavitev diagnoze PCOS-ja v tem obdobju zahtevna, saj se fiziološke spremembe v puberteti, kot sta neredna menstruacija in aknavost, prekrivajo z diagnostičnimi merili PCOS-ja. Menstrualni ciklusi so lahko do dve leti po prvi menstruaciji (menarhi) neredni, kar velja še za fiziološko obdobje uravnavanja osi hipotalamus–hipofiza–jajčnik. Šele po dveh letih od menarhe lahko vztrajanje nerednih ciklusov začnemo obravnavati kot možen znak PCOS-j. Ultrazvočna preiskava jajčnikov postane del diagnostičnih kriterijev šele osem let po menarhi. Pred tem obdobjem se odsvetuje, saj so jajčniki v zgodnjem pubertetnem obdobju fiziološko povečani in imajo pogosto videz policističnih, kar pa je v tem obdobju normalno. Jajčniki so namreč takrat zelo aktivni in vsebujejo veliko število razvijajočih se foliklov. Zato je razlikovanje med policistično morfologijo in normalnim videzom jajčnikov v adolescenci zelo težavno, še posebej pri transabdominalnem ultrazvoku, ki ga uporabljamo, kadar dekle še ni imelo spolnih odnosov. Dodatno težavo predstavlja povečana telesna teža, ki se lahko pojavi že v adolescenci in še dodatno otežuje kakovostno ultrazvočno oceno jajčnikov. Pri tej populaciji diagnozo postavljamo na podlagi drugih dveh kriterijev, predvsem glede na vztrajanje nerednih menstrualnih ciklusov in klinične znake hiperandrogenizma.

Jensterle Sever: Klinični spekter PCOS-ja je lahko zelo širok, pri enih ženskah je lahko bolezen izražena minimalno, pri enih pa je že prisotna prizadetost več organskih sistemov. Tudi pri isti ženski se lahko simptomatika z leti spreminja. Med najpogostejšimi simptomi so neredne menstruacije, ki so največkrat vstopna točka začetka obravnave.

Pri katerih letih pa najpogosteje postavite diagnozo in kako je s samim zdravljenjem?

Jensterle Sever: Diagnozo najpogosteje dokončno postavimo v dvajsetih letih, ko ženske pridejo zaradi vztrajanja nerednih menstruacij ali pa zaradi težav z zanositvijo. Takrat se klinična slika PCOS-ja običajno jasneje izrazi, kar omogoča, da sum bolezni dokončno potrdimo ali ovržemo z omenjenimi diagnostičnimi kriteriji. Pogosto je to obdobje, ko se patološke spremembe prvič izrazito pokažejo. Kot pa smo že povedali, se sindrom lahko z leti spreminja. Na začetku, ob postavitvi diagnoze, se lahko zdravi aknavost, poraščenost, nato se preide na zdravljenje zmanjšane plodnosti in potencialnih reproduktivnih zapletov, v nadaljevanju pa prihajajo v ospredje predvsem presnovni zapleti. Trend zadnjih dveh, treh desetletij nakazuje žalostno dejstvo, da se presnovni zapleti PCOS-ja, predvsem debelost z visceralnim kopičenjem maščevja in prediabetes, pogosto pojavljajo prej in dodatno zmanjšujejo plodnost bolnic s PCOS-jem. Terapevtski pristop zato ni preprost in se pogosto spreminja, saj pri isti ženski vključuje različne pristope v njenem reproduktivnem obdobju. Pristopi se lahko med seboj tudi kombinirajo. Hkrati lahko uporabimo metformin, ki pomaga predvsem pri inzulinski rezistenci, kot sistemske antiandrogene. To je še posebej pomembno, kadar gre za presnovne zaplete, ob tem pa so povišane vrednosti androgenov in je prisotna moteča poraščenost. Predpišemo nizkodozno hormonsko terapijo ali pa uporabljamo spironolakton (Aldacton), ki je antagonist mineralokortikoidnih receptorjev. Čeprav spironolakton v običajnih odmerkih deluje proti omenjenim receptorjem, pa pri višjih odmerkih dodatno zavira tudi receptorje za moške hormone. Poleg tega blokira encim 5-alfa reduktazo, ki preprečuje aktivacijo testosterona v najmočnejšo obliko, dihidrotestosteron (DHT). Tako spironolakton deluje proti moškim hormonom na več ravneh, kar omogoča učinkovito antiandrogeno zdravljenje. Ob terapiji s spironoloktonom morajo bolnice poskrbeti za učinkovito kontracepcijo, tako da se pogosto to zdravilo kombinira tudi z nizkodozno hormonsko terapijo, ki ima hkrati antiandrogeno aktivnost in deluje kot kontraceptiv. Dvojna antiandrogena terapija je pri hujših laboratorijskih in kliničnih znakih hiperandorgenizacije, predvsem pri mladih bolnicah, klinično najučinkovitejša.

Še ena resnica ali mit: ali je res, da ženske s PCOS-jem še težje zanosijo po 30. letu?

Abdulkhalikova: Po 30. letu starosti se pri vseh ženskah plodnost fiziološko zmanjšuje zaradi staranja jajčnih celic. Ta proces je univerzalen, ne glede na pridružene hormonske motnje. Plodnost je najvišja do 25. leta starosti, po 32. letu pa začne postopno upadati. Enako velja tudi za ženske s PCOS-jem. Eden od ključnih izzivov sodobne reproduktivne medicine v zahodnih državah je odlaganje zanositve v kasnejša leta. Velik delež žensk načrtuje materinstvo šele po 35. letu starosti, medtem ko imajo drugi cilji prednost. Težava je v tem, da plodnost pri ženski po tej starosti začne hitro upadati. Pri ženskah s PCOS-jem pred načrtovano nosečnostjo praviloma svetujemo celovito optimizacijo življenjskega sloga, vključno z uravnavanjem telesne teže, izboljšanjem prehranskih vzorcev in redno telesno dejavnostjo. Učinkovite in trajne spremembe na teh področjih zahtevajo daljše časovno obdobje ter niso dosegljive v nekaj tednih; običajno gre za proces, ki traja nekaj mesecev ali celo let.

Če ženska z načrtovanjem nosečnosti odlaša, se poleg izzivov, ki jih prinaša samo bolezensko stanje, pojavi tudi težava starostno pogojenega upada plodnosti.
Pri ženskah s PCOS-jem jajčniki pogosto ostanejo dalj časa funkcionalno aktivni, saj imajo praviloma v osnovi višjo ovarijsko rezervo. Nekatere populacijske študije kažejo, da ženske s PCOS-jem v menopavzo vstopijo v povprečju 1 do 2 leti pozneje kot ženske brez sindroma, zato je prepričanje, da se pri PCOS-ju hitreje izčrpajo rezerve jajčnikov, zmotno.

Pri nosečnicah s PCOS-jem je večje tveganje za razvoj nekaterih nosečniških bolezni, kot je nosečniška sladkorna bolezen, visok krvni tlak v nosečnosti, preeklampsija, nosečnice tudi čezmerno pridobivajo telesno težo. V tej skupini žensk je tudi več prezgodnjih porodov in porodov z nujnim carskim rezom. To je lahko posledica poslabšanja presnovnega stanja nosečnice, se pa seveda to razlikuje od pacientke do pacientke – je izrazito variabilen del, odvisen od številnih individualnih dejavnikov.

Zakaj pri PCOS-ju sploh pride do težav s plodnostjo?

Abdulkhalikova: Pri približno 70–80 odstotkih žensk s sindromom PCOS-ja je prisotno čezmerno izločanje androgenov. Zaradi viška androgenov jajčni folikli ne morejo nadaljevati svojega razvoja, zato ne pride do ovulacije. Folikel je osnovna funkcionalna enota jajčnika; vsebuje jajčno celico, obdano s plastmi podpornih celic, katerih naloga je omogočiti dozorevanje jajčne celice in sprožiti ovulacijo. Po ovulaciji se folikel preoblikuje v rumeno telo, ki izloča progesteron, hormon, ključen za vzdrževanje nosečnosti. Povišane ravni androgenov neugodno vplivajo na rast in dozorevanje foliklov, ki se v svojem razvoju zaustavijo, kar predstavlja osnovni mehanizem motene ovulacije pri PCOS-ju. To patofiziološko dogajanje je tudi podlaga za tretji diagnostični kriterij PCOS-ja – značilen ultrazvočni videz policističnih jajčnikov. Večina pacientk je pogosto zaskrbljena, saj mislijo, da je treba te ciste odstraniti oz. operirati. V resnici ne gre za prave ciste, kot jih vidimo pri endometriozi ali drugih boleznih, ampak za folikle, ki niso dozoreli in niso imeli možnosti ovulirati. Zaradi povišanih androgenov se ti folikli kopičijo v jajčniku, običajno na njegovi periferiji, kar daje značilen ultrazvočni videz, ki ga imenujemo 'biserna ogrlica'.

V zadnjem času se pri PCOS-ju govori tudi o hormonu AMH. Zakaj?

Jensterle Sever: Antimüllerjev hormon (AMH) je hormon, ki ga v jajčnikih proizvajajo zelo majhni, zgodnji folikli, v katerih nastajajo in dozorevajo jajčeca. Zato AMH odraža t. i. ovarijsko rezervo, torej koliko aktivnih foliklov oziroma jajčec ima ženska na voljo. Ginekologi so ga doslej najpogosteje uporabljali pri zdravljenju neplodnosti prav za oceno te ovarijske rezerve. Ker imajo ženske s PCOS-jem običajno več takih drobnih foliklov, so ravni AMH-ja pogosto povišane, zato ga nove mednarodne smernice navajajo tudi kot možno alternativo ultrazvočnemu kriteriju pri diagnosticiranju PCOS-ja pri odraslih ženskah. Izziv za zdaj ostajajo referenčne vrednosti in številni vplivi na AMH, ki omejujejo njegovo diagnostično vrednost.

Kaj se zgodi z ženskami, ki imajo PCOS in vstopijo v menopavzo? Ali so tudi tu kakšne specifike?

Abdulkhalikova: Ženske s PCOS-jem v menopavzi nimajo pogostejših ali izrazitejših klimakteričnih težav, kot so oblivanje, motnje spanja ali nihanja razpoloženja, v primerjavi z ženskami brez sindroma. Kljub temu je pri tej skupini žensk v menopavzalnem obdobju potrebna posebna pozornost, saj v ospredje stopajo presnovne spremembe, medtem ko reproduktivni vidik postopoma izgublja pomen. Hormonske vrednosti, zlasti androgenov, so pri ženskah s PCOS-jem v menopavzi običajno nekoliko višje kot pri vrstnicah brez sindroma, čeprav reproduktivna simptomatika takrat ni več izrazita. Zanimivo je, da se pri delu žensk s PCOS-jem po 40. letu menstrualni ciklus spontano uredi – pogosto povedo, da imajo prvič v življenju redne menstruacije pri 40–42 letih. To je skladno z naravnim upadanjem števila foliklov v jajčnikih, kar prispeva k večji rednosti ciklusov v tem obdobju.

Verjetno je na tej točki treba poudariti razliko med videzom policističnih jajčnikov in sindromom policističnih jajčnikov, saj prisotnost enega ne pomeni nujno prisotnosti drugega.

Jensterle Sever: Tako je. Policistični jajčniki na ultrazvoku niso enaki sindromu policističnih jajčnikov. Približno 20 odstotkov žensk s PCOS-jem ima normalne jajčnike, pri teh je sindrom policističnih jajčnikov potrjen na podlagi drugih dveh kriterijev. Zelo pomembno se mi zdi poudariti tudi, da se na ultrazvoku velikokrat zamenjujejo policistični in multicistični jajčniki, zato je pomembno, da to razlikujemo.

Abdulkhalikova: Multicistični jajčnik je fiziološka oblika jajčnika, ki jo pogosto opazimo pri mladih ženskah. V takšnem jajčniku so prisotni folikli v različnih fazah razvoja, pri čemer je lahko v času okoli ovulacije prisoten tudi vodilni folikel, ki bo ovuliral. Folikli so razporejeni po celotnem jajčniku, stroma jajčnika ni zadebeljena. Policistični jajčnik ima drugačen ultrazvočni videz. Jajčnik je volumsko povečan predvsem zaradi zadebeljene strome, ki nastane pod vplivom androgenov na podporne celice strome. Folikli v takem jajčniku so manjše velikosti in zaustavljeni v razvoju, zaradi povečane strome so potisnjeni na periferijo jajčnika.

PCOS naj bi bil ena izmed najpogostejših hormonskih motenj na svetu. Kako razširjen je in česa si lahko obetamo v prihodnosti?

Abdulkhalikova: V Sloveniji naj bi imelo PCOS približno 40.000 žensk. Večino primerov obravnavajo ginekologi na primarni ravni, saj je pri večini bolnic potek bolezni obvladljiv z osnovnimi diagnostičnimi in terapevtskimi postopki. Specialistična obravnava je potrebna predvsem pri ženskah z izrazitejšimi kliničnimi znaki, zapletenim presnovnim profilom, v primerih, kjer je diagnostika zahtevnejša, ali kadar je potrebno zdravljenje neplodnosti z asistiranimi postopki reprodukcije.

Jensterle Sever: Uspelo nam je oblikovati prva nacionalna priporočila za sindrom policističnih jajčnikov, ki so nastala v okviru interdisciplinarne delovne skupine in predstavljajo temelje za vzpostavitev klinične poti. Zdaj je treba še sistemsko urediti, da bodo priporočila res učinkovito uvedena v prakso. Pri utiranju klinične poti bi posebej izpostavila dr. Vesno Šalamun in profesorici Edo Vrtačnik Bokal in Danico Rotar Pavlič, ki so se angažirale pri premagovanju sistemskih ovir, zlasti s predlogom za vključitev potrebnih laboratorijskih in hormonskih preiskav v obračunske modele za primarno ginekološko dejavnost, da bi primarni ginekologi lahko bolnice obravnavali bolj poglobljeno in natančneje. Ker gre za tako razširjeno bolezen, je njena obravnava na primarni ravni nujna. K sodelovanju smo povabili tudi družinske zdravnike – čeprav zamujamo, smo v zadnjih letih naredili pomemben korak naprej. Vsi si želimo, da se bo v prihodnje področje še bolj razvilo in poglobljeno raziskovalo, saj bo to privedlo tudi do napredka v zdravljenju.